L'usage rationnel des ACT's sur le terrain : pourquoi et comment ?

Il est ainsi indispensable :

a) d'anticiper et de planifier au niveau mondial les commandes en médicaments pour qu'il y ait suffisamment de plantes à disposition pour répondre à l'énorme augmentation des besoins en traitements prévue pour les prochaines années ;

b) de faire baisser au maximum les prix de commercialisation ou développer des programmes de soutiens financiers à l'achat des médicaments ;

c) de développer des stratégies assurant un accès à tous les patients à partir des circuits de distribu­tion nationaux, ainsi qu'un usage rationnel pour des thérapies dont l'administration est sou­mise à certaines contraintes dont nous expliquerons les raisons ci-dessous.

Les traitements ACT sont utilisés depuis plus que 20 ans en Asie, mais sont relativement nou­veaux pour l'Afrique. Ils sont devenus un élément essentiel du programme "Roll Back Malaria"de l'OMS sur le continent africain. La grande majorité des pays africains a déjà officiellement chan­gé ses protocoles nationaux et recommande un ACT pour le traitement du paludisme simple.

I. Le concept des ACT's

ACT's = Artemisinin Combined Treatments

Les échecs thérapeutiques et le développe­ment des résistances aux antipaludiques en monothérapie sont le résultat de mutations génétiques du parasite, la sélection des para­sites "mutants" étant le plus souvent favorisée par certaines caractéristiques des molécules actives, en particulier :

• La biodisponibilité : par exemple, des pro­blèmes d'absorption ont été rapportés pour la SP².
• La demi-vie du produit dans l'organisme : par exemple, la longue demi-vie de la chloroquine dans la circulation sanguine a contribué à l'émergence des résistances aux amino-4 quinoléines.
• L'index thérapeutique : par exemple, les doses thérapeutiques de la chloroquine étant relativement proches des doses toxiques, il est impossible d'augmenter les posologies pour contrer la résistance.

De ces "points faibles" des antipaludiques est issu le principe d'associer plusieurs molécules actives ayant des caractéristiques complémen­taires pour :

1. augmenter l'efficacité du traitement,
2. stabiliser les résistances des parasites aux monothérapies. Cette stratégie est déjà largement adoptée pour la tuberculose ou le VIH-SIDA³.

Les nouveaux antimalariques qui ont fait l'ob­jet de développements récents sont tous asso­ciés en bithérapie, et se démarquent de la plus ancienne des associations : la sulfadoxine-pyri­méthamine (SP), malheureusement capable de sélectionner rapidement des mutants résis­tants car les deux principes actifs ont la même synergie d'activité antimalarique. La stratégie d'utilisation des bi-thérapies utilisant les déri­vés de l'artémisinine est à présent largement adoptée au niveau mondial ^{1, 4}.

II. Comment fonctionnent les ACT's ?

1. Les dérivés de l'artémisinine

Dans les 20 minutes qui suivent la prise du médicament, les principes actifs vont traverser la paroi cellulaire de l'estomac et de l'intestin et se diluer dans la circulation sanguine. Les antipaludiques ont la capacité de s'accumuler à l'intérieur des globules rouges, où ils vont pouvoir agir sur les parasites.

Note : un vomissement dans les 20 minutes suivant la prise d'un antipa ludique nécessite donc l'administra­tion d'une nouvelle dose complète.

Les dérivés de l'artémisinine agissent très rapi­dement grâce à une arme : un pont chimique dont l'activation entraîne un choc oxydant à l'intérieur du globule rouge infecté, ayant pour résultat de tuer le parasite. L'intérêt de ces molécules est qu'elles agissent également sur les gamétocytes responsables de la transmis­sion du paludisme. En effet, des études scien­tifiques ont démontré qu'un traitement à la chloroquine, quinine, ou méfloquine, n'a aucune activité contre les gamétocytes pré­sents dans la circulation au moment du traite­ment. Plus grave, une résistance modérée à la chloroquine (assurant un traitement efficace mais avec persistance de la parasitémie) a pour résultat d'augmenter le nombre de gamé­tocytes circulant pouvant transmettre une souche de parasites possédant le gène de résistance⁵. Les dérivés de l'artémisinine ayant une activité sur les gamétocytes circulant au moment du traitement, nous pouvons donc nous attendre à une baisse du niveau de trans­mission suite à un traitement systématique de la population avec les ACT's.

Un traitement par ACT entraîne donc une mortalité rapide de toutes les formes san­guines du plasmodium, à condition que les doses administrées soient suffisantes pour que l'action s'étende à tous les glo­bules rouges infectés. En effet, un sous dosage entraîne une perte d'activité du pro­duit, au même titre qu'une eau de javel trop diluée ne sera pas efficace sur les bactéries présentes sur un sol ou une paillasse. Les dérivés d'artémisinine sont donc actifs sur tous les stades sanguins du parasite, mais leur activité est très courte car ils se trouvent vite à court de "munitions créatrices de choc oxy­dant" (4 à 11 heures de demi-vie). C'est pour­quoi il est nécessaire de répéter le traitement 3 jours de suite, afin d'étendre le pouvoir d'ac­tivité dans le temps.

La rapidité d'élimination des dérivés d'artémisinine dans la circulation font que 3 jours ne sont pas suffisants pour qu'ils agissent seuls sur la totalité des parasites. Un seul parasite échappant à l'efficacité thérapeutique sera susceptible de générer une nouvelle population infectieuse donnant lieu à la recrudescence du paludisme. Il suffit que cette forme ait pris l'habitude de se développer sur un terrain médicamenteux pour donner naissance à une souche parasi­taire qui deviendra, de plus, résistante au trai­tement, d'où le risque de développement de parasites résistants aux dérivés d'ar­témisinine s'ils sont utilisés en mono­thérapie.

2. Le 2ème médicament associé

C'est pourquoi il a été décidé d'associer ces dérivés à un autre antipaludique, présentant une durée de vie prolongée dans l'organisme, et possédant une arme différente que le pont chimique utilisé par les dérivés d'artémisinine. Le choix de ce principe actif est spécifique à chaque pays endémique et basé sur des études cliniques ayant démontré le niveau de chimio­résistance des plasmodium à ces antipalu­diques. Par exemple, l'amodiaquine sera choi­sie dans un pays pour lequel la résistance des parasites est inférieure à 10% à ce produit en monothérapie.

Le rôle de ce deuxième médicament, à demi-vie plus longue dans les globules rouges, est donc de terminer le travail entrepris par le dérivé d'artémisinine en finissant le nettoyage.

Les deuxièmes molécules associées aux dérivés d'artémisinine et disponibles sur le marché sont : amodiaquine, SP, piperaquine, lumefantrine.

III. Quels sont les ACT's disponibles ?

Les dérivés de l'artémisinine associés à ces molécules sont choisis en fonction de leurs propriétés physico-chimiques en association avec la seconde molécule. Nous trouverons de préférence les associations suivantes : artésu­nate - amodiaquine, artésunate - SP, dehy­droartémisinine - pipéraquine, artéméther - luméfantrine.

La dernière association artéméther - luméfan­trine a été la première co-formulation fixe accessible (un comprimé contenant les deux principes actifs), sous le nom de Co-artem®produite par les laboratoires NOVARTIS. D'autres co-formulations fixes ont depuis été commercialisées, telle que l'artésunate - amo­diaquine (ASAQ®° ou Co-arsucam®') produite par les laboratoires SANOFI-AVENTIS. D'autres formulations fixes seront bientôt dis­ponibles, mais leur développement doit être mené selon des normes pharmaceutiques rigoureuses. Malheureusement, nous assistons actuellement à un débordement d'ACT's déve­loppés selon des normes douteuses par de nombreux laboratoires à l'échelle internatio­nale. Il est important de savoir que seuls quelques laboratoires ont obtenu une autorisa­tion de l'OMS garantissant des normes de production de qualité (cf. tableau 1). La majo­rité des ACT's est pour l'instant disponible en formulation sur la base de 2 comprimés sépa­rés dans un même packaging ou blister.
Il est important également de noter que tous les dérivés d'artémisinine sont instables en milieu aqueux, et seront dégradés immédiatement. Toute asso­ciation trouvée sous forme liquide doit être rejetée.

Les ACT's disponibles à travers les pro­grammes nationaux et internationaux répon­dent tous à des normes de qualité validés. Ils pourront donc être prescrits en toute confian­ce, dans la limite de leur date de péremption.

IV. Sur quels critères faut-il administrer un ACT ?

De nombreuses maladies infantiles sont asso­ciées au développement du syndrome fébrile chez l'enfant. La fièvre peut donc résulter de syndromes de type inflammatoire d'origines diverses, ou d'infections virales, bactériennes ou parasitaires. Dans les pays à climat tropi­cal, le paludisme est considéré comme une cause majeure de fièvre, la seule identification de ce symptôme étant considérée comme suf­fisante pour justifier l'administration d'un anti­paludique. La question est de savoir si cette pratique est justifiée dans tous les pays endé­miques, et quelles précautions doivent accom­pagner la prise en charge du paludisme chez les enfants et son traitement par les ACT's.

Tableau 1 : Liste des produits répondant aux normes qualité internationales en octobre 2007

(d'après Roll Bock Malaria, Technical Design for the Affordable Medicine Facility malaria, Novembre 2007).

Le pourcentage de fièvres associées à un paludisme diffère en fonction de la région et du climat.

Compte tenu de la transmission du paludisme uniquement due aux anopheles (cf chapitre vecteurs), le cycle de l'eau sera indirectement responsable du pourcentage de fièvres asso­ciées à un paludisme :

• Dans une région présentant une longue saison sèche et une courte saison humide, le risque de développer un paludisme sera plus fréquent dans les 3 - 4 semaines suivant le début de la saison des pluies.
• Dans une région présentant une alternance de saisons sèches et humides (2 par an), le risque de développer un paludisme est plus étalé dans le temps et donc plus incertain.
• Dans une région équatoriale à pluviométrie permanente, le risque sera équivalent tout au long de l'année.

Il convient donc de bien connaître la climato­logie d'une région pour évaluer le risque d'in­fection et donc la probabilité qu'une fièvre soit associée à une infection plasmodiale.

• Les autres facteurs influant sur le dévelop­pement des anophèles peuvent également modifier localement le risque de transmis­sion (proximité d'un point d'eau stagnant ou circulant toute l'année, pollution appor­tée par les villes et représentant un obstacle au développement des gîtes larvaires d'ano­pheles, altitude).

Enfin, la survenue saisonnière d'épidé­mies virales ou bactériennes modifie tota­lement l'association fièvre - paludisme.

C'est pourquoi il reste important de pouvoir réaliser un diagnostic parasitologique, soit par frottis - goutte épaisse ou en utilisant un test de diagnostic rapide par bandelette (TDR), permettant de mettre en évidence une infec­tion plasmodiale avant d'envisager un traite­ment antipaludique. Par contre, cette méthode doit obligatoirement être fiable et accompagnée d'un contrôle qualité permet­tant de fixer la limite de chaque méthode dia­gnostique. Le doute sur la fiabilité d'un dia­gnostic justifie à lui seul le traitement pré­somptif d'une infection par un antipaludique sur la base exclusive d'un examen clinique.

Enfin, dans une région endémique où le niveau d'immunité antipaludique est important, il ne faut en aucun cas négliger le concept que si un diagnostic biologique positif pour le paludisme indique une suspicion de paludisme et donc un besoin de traiter cette infection, la fièvre peut aussi résul­ter d'une autre cause. Il est donc indis­pensable de s'assurer de l'efficacité du traitement administré par une visite de contrôle à partir dès 4^e jour suivant le début du traitement.

A l'inverse, un diagnostic biologique négatif pour un paludisme ne signifie pas une absence de parasite. En effet, il a été estimé que le seuil diagnostic d'une goutte épaisse était de 100 millions de parasites par 5 litres de sang (quantité totale de sang en moyenne chez un adulte)⁶. Par contre, un individu vivant en zone d'endémie et ayant développé une immunité antipaludique ne présentera de symptômes associés que lors d'une parasitémie élevée, donc plus facilement détectable.

V. Comment réduire les délais de diagnostic du paludisme à Plasmodium falciparum ?

Un paludisme traité précocement et de manière efficace n'est en aucun cas dangereux.

La plupart des formes graves ou fatales sur­viennent en raison d'un retard de prise en charge, par négligence des patients ou de leur entourage, du fait de l'éloignement des postes de santé, ou de la crainte des dépenses occa­sionnées par le diagnostic et le traitement. Il est donc nécessaire d'expliquer à la commu­nauté qu'une prise en charge tardive d'un cas de paludisme coûte beaucoup plus cher à la famille, et peut se traduire par le décès du malade.

Le recours à la médecine traditionnelle fait partie intégrante des itinéraires de soins en Afrique. Si elle reste la seule source de soin dans de nombreuses régions rurales, elle représente un frein au recours au dispensaire lorsqu'il se trouve à une distance "raisonnable" du lieu de résidence. Si la médecine tradition­nelle se révèle très utile dans de nombreux cas, elle reste non satisfaisante dans le cas des maladies infectieuses du fait de l'impossibilité, pour le tradipraticien, de pouvoir gérer les doses thérapeutiques de posologies à base de plantes. Par exemple, l'administration d'une tisane d'armoise ou Artemisia annua, dont est extrait l'artémisinine, va entrainer effecti­vement une diminution de la fièvre chez le patient résultant d'une action partielle sur la parasitémie. Si l'immunité du patient contre le paludisme est bien développée, celle-ci va contribuer au contrôle de la parasitémie et le traitement sera considéré comme efficace. Si le patient est un jeune enfant en âge de construire son immunité, ce traitement incom­plet pourra entraîner le développement d'un paludisme viscéral évolutif ou d'un cas de palu­disme grave ou compliqué.

VI. Administration

Tous les ACT's sont disponibles sur la base d'un traitement de 3 jours qu'il est obligatoire de suivre pour les raisons expliquées plus haut. Par contre, les dosages disponibles peuvent parfois entraîner l'administration d'un sous­dosage ou d'un sur-dosage de l'un ou l'autre des principes actifs. Nous n'avons pas de solutions à proposer autre que de suivre les indications fournies par le fabriquant en fonction de l'âge du patient, tout en sachant qu'un état de sous nutrition ou d'obésité chez un enfant implique une baisse ou une hausse de poids accompa­gnés de problèmes d'absorption. Il est donc essentiel de bien surveiller l'efficacité thérapeu­tique de la dose prescrite, et surtout de ne pas chercher à surdoser un médicament.

En cas de persistance de fièvre en fin de trai­tement (soit au 3^ème ou 4^ème jour), il est impéra­tif de référer l'enfant au niveau supérieur (en milieu hospitalier) où des examens com­plémentaires seront réalisés et un relais par voie intraveineuse éventuellement entrepris. Surtout ne pas oublier de signaler la prise d'un ACT au moment de l'admission.

Tableau 2: pays ayant adopté les ACT's dans leur politique nationale de lutte contre le paludisme. Parmi les 74 pays, 47 sont en phase d'implémentation.

(Remerciements à Andrea Bosman, WHO/Global Malaria Programme, 2008).

AQ = Amodiaquine - AL = Artemether-lumefantine - AS = Artesunate - CQ = Chloroquine -[PT = Intermittent Preventive Treatment - MQ = Mefloquine - PG = Proguanil - PQ = Primaquine - QN = Quinine - SP = Sulphadoxine-pyrimethamine.

En conclusion

En octobre 2007, 74 pays avaient pris la déci­sion d'adopter la stratégie des ACT's, et 48 étaient en phase d'implémentation (Tableau 2). Le changement de directives de prise en char­ge d'une maladie n'est pas facile, et plusieurs facteurs retardent sa mise en place, tels que : les habitudes prises par les prescripteurs et les patients, les informations relayées par les médias et le bouche à oreille, les visiteurs médicaux qui privilégient naturellement leurs propres produits, la nécessité d'assurer une formation continue du personnel soignant et une information envers la population.

Les ACT's ne représentent pas une solution définitive pour résoudre le problème du palu­disme ; il s'agit d'une stratégie intermédiaire conduite en l'absence d'une "monothérapie universelle" aussi efficace, économique, et simple d'utilisation que l'était la chloroquine avant l'apparition des résistances. Plusieurs molécules sont en développement pharma­ceutique, et certaines ont déjà démontré une très bonne activité en phase clinique. L'avenir est donc prometteur, mais il faudra attendre plusieurs années avant de voir un nouveau produit sur le marché susceptible de remplacer les ACT's. Il est donc pour l'heure indispen­sable de s'adapter aux modalités de prise en charge du paludisme basé sur ces bi-thérapies, afin de contrôler une endémie qui ne peut que s'étendre en cas de non respect des bonnes pratiques d'utilisation.

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Développement et Santé, n° 189, 2008