Syndromes drépanocytaires et risque infectieux

Brigitte Rétali, Béatrice Quinet

Les enfants atteints de drépanocytose sont menacés en premier lieu par le risque infectieux qui représente l'une des principales causes de mortalité avant l'âge de 5 ans. En effet, l’asplénie fonctionnelle s’installe dès les premiers mois de vie et expose à la survenue de pneumococcies mais aussi d' infections à Haemophilus, salmonelles et méningocoque.

L’asplénie fonctionnelle, liée à l’infarcissement splénique, diminue fortement la capacité du système immunitaire à lutter contre les bactéries circulantes et certains parasites. En outre, des anomalies du complément, des immunoglobulines, de la fonction leucocytaire et de l’immunité à médiation cellulaire ont été suggérées.
Les dégâts tissulaires et la nécrose osseuse sont aussi probablement des facteurs aggravant le risque de colonisation bactérienne.

Infections dues à des germes encapsulés

Toutes ces anomalies concourent à accroître le risque infectieux pour les germes encapsulés comme le pneumocoque, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, ou pour d’autres germes comme Staphylococcus aureus, Salmonella et Escherichia coli. ^

C'est en effet l'infection sévère à Streptococcus pneumoniae que l'on redoute chez le jeune enfant, une des premières causes de mortalité à cet âge : l’incidence de l’infection pneumococcique chez l’enfant drépanocytaire était en Angleterre, avant la vaccination , 500 fois plus élevée avec une gravité et une létalité supérieures à celles observées chez des enfants non drépanocytaires [1]. Une méta-analyse réalisée par la Cochrane Collaboration sur l’antibioprophylaxie antipneumococcique chez l’enfant drépanocytaire a établi que ce risque infectieux est maximal chez l’enfant de moins de 3 ans [2] .

Avant la pratique de la vaccination, l’infection à Haemophilus influenzae de type B était fréquente chez l’enfant et particulièrement l’enfant drépanocytaire. Quand les enfants sont vaccinés en routine, le risque infectieux est remarquablement diminué.

Un autre germe encapsulé, Neisseria meningitidis ou méningocoque, est classiquement responsable d’un risque infectieux accru chez le patient hypo ou asplénique. La vaccination contre les infections invasives à méningocoque est recommandée pour les enfants ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle. Elle devra cibler les sérotypes endémiques de chaque pays.

L'invasion par les salmonelles, en particulier non typhiques, s'explique par l'occlusion capillaire secondaire à la falciformation, provoquant un infarctus du tube digestif. Les anomalies de la réponse immunitaire accentuent la diffusion de ces bactéries . Enfin, la colonisation de la moelle osseuse est favorisée par l'ischémie secondaire à la falciformation.

Paludisme

C'est un facteur de mortalité et de morbidité de la drépanocytose en raison du déclenchement des crises vaso-occlusives et de l'hémolyse qui aggravent l'anémie chronique.
La série dakaroise [3] en 2000 a retrouvé près de 10 % de paludisme à P. falciparum dans une étude des patients drépanocytaires hospitalisés pour épisodes fébriles. D'autres séries africaines confirment ces chiffres.

En zone impaludée, chaque épisode fébrile doit faire pratiquer un test diagnostique, même si un autre foyer infectieux est retrouvé du fait de la fréquence des coinfections.
Une surveillance de la concentration d'hémoglobine est nécessaire, conduisant parfois à une transfusion.
Des mesures préventives sont indiquées, en particulier la destruction des gites larvaires, l'usage de moustiquaires imprégnées et une chimioprophylaxie chez le jeune enfant.

Les hépatites et le VIH

Ils représentent un risque de transmission transfusionnelle.

Les autres problèmes infectieux

Mycoplasme et Chlamydia sont responsables de syndromes thoraciques aigus.
Parvovirus B 19 ou erythrovirus : c'est une infection bénigne mais elle se complique d'érythroblastopénie aiguë pouvant nécessiter une transfusion, et parfois d'un syndrome thoracique et d'une crise vaso-occlusive. La contagion intrafamiliale est habituelle.
Grippe : elle est responsable d’une importante morbidité chez les sujets drépanocytaires et une vaccination annuelle est recommandée, y compris chez l’enfant drépanocytaire à partir de 6 mois.

Formes d'infections

Bactériémie

Dans une étude prospective multicentrique américaine de 1986 [4] , 66 % des bactériémies étaient dues au pneumocoque chez les enfants drépanocytaires de moins de 6 ans ; au-delà de 6 ans, 50 % étaient dues à des bacilles Gram-négatifs.
Les septicémies à pneumocoques sont souvent caractérisées par leur évolution rapide et sévère avec choc infectieux et coagulation intravasculaire disséminée .
Le taux de létalité est élevé ; dans les pays industrialisés, il variait de 11 à 24 % avant l’ère de la prophylaxie antibiotique. Il est évalué à 15 % en Grande Bretagne [1].
Il existe un risque de récurrence chez les jeunes enfants ayant présenté un premier épisode de septicémie à pneumocoque .
La vaccination et la prophylaxie antibiotique ont profondément modifié l'épidémiologie des infections sévères.
Mais l’émergence de souches de pneumocoques résistants à la pénicilline et de sérotypes non vaccinaux représente un défi supplémentaire dans la prise en charge de ces enfants.

Les infections à Salmonelle, en particulier non typhiques, représentent la deuxième cause de bactériémies chez les drépanocytaires et se compliquent de localisations ostéoarticulaires voire cérébromeningées.

Les bactériémies sont fréquemment associées à :

  • Méningites
  • Pneumopathies
  • Infections ostéo-articulaires multifocales et délabrantes , volontiers extensives

Dans les pays où le dépistage néonatal n'est pas systématique, ces infections peuvent révéler la drépanocytose, elles représentent ainsi la 1ère cause de mortalité.
Parmi les enfants hospitalisés pour bactériémie, les enfants drépanocytaires homozygotes sont surreprésentés.

Chaque fois qu’un syndrome drépanocytaire majeur est diagnostiqué, deux mesures préventives sont indiquées, une vaccination étendue et adaptée, et une antibioprophylaxie.

On veillera aussi à une bonne hygiène bucco-dentaire et corporelle, un déparasitage systématique et une prévention du paludisme .

Les recommandations vaccinales

Les enfants drépanocytaires, comme les autres enfants, doivent recevoir la protection prévue selon le calendrier vaccinal contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite, la coqueluche, les infections à Haemophilus inflenzae de type B, la rubéole, les oreillons, la rougeole, la tuberculose et l’hépatite B.

Compte tenu des risques infectieux particuliers à l’enfant drépanocytaire, il est recommandé de pratiquer les vaccinations suivantes :

  • antipneumococcique,
  • antiméningococcique,
  • contre la typhoïde à partir de 2 ans en pays d'endémie,
  • antigrippale.

Vaccins contre le pneumocoque [5 et annexe 1]

La primovaccination par un vaccin conjugué (VPC) à 13 valences (Prevenar13®) ne doit pas être retardée et doit être commencée à 2 mois (8 semaines), avec toujours 3 injections espacées d’un mois et un rappel dès 11 mois.

  • La vaccination par le vaccin polyosidique à 23 valences (VVP23) est à faire à 24 mois pour élargir le spectre de protection.
    • Les enfants de 2 à 5 ans non antérieurement vaccinés par le VPC13 doivent recevoir 2 doses de VPC13 espacées de 8 semaines et un VVP23 2 mois après.
    • Après l’âge de 5 ans et chez l’adulte, une seule dose de VPC13 suffit avant le VVP23.
      Un seul rappel est possible à 5 ans et on ne connaît pas l’efficacité des vaccinations itératives.

Le vaccin non conjugué n’a aucun effet sur le portage nasopharyngé, ni d’effet rappel. Le vaccin conjugué et le VVP23 sont adaptés aux souches de S.pneumoniae les plus virulentes et circulant dans le nord, et aux souches les plus résistantes et n’ont pas fait disparaître bien sûr les autres sérotypes.
La vaccination doit donc être accompagnée de l'antibioprophylaxie par Pénicilline orale.

Vaccin conjugué contre les méningocoques

Jusqu’au début des années 2010, on assistait à des flambées épidémiques annuelles d’infections à méningocoques A avec des épidémies majeures tous les 3 à 5 ans en saison sèche (février- mai) dans la ceinture des méningites africaines qui s’étend du Sénégal à l’Ethiopie.
Au décours jusqu’au début des années 2010 de campagnes de vaccination de masse avec un vaccin conjugué contre le méningocoque A (MenAfrivac©) et plus récemment l’introduction de ce vaccin dans le programme de vaccination systématique des enfants dans plusieurs pays, on constate un changement majeur de l’épidémiologie des méningocoques de la ceinture des méningites : baisse spectaculaire du méningocoque A (mais qui n’a pas totalement disparu) et survenue brutale d’épidémies à méningocoque C en 2015 au Niger et Nigéria, de méningocoque W au Nord Ghana en 2016 et, en 2018, on a noté une forte prévalence du méningocoque X.

Ces souches nouvelles appartiennent à des clones hyper-invasifs avec un pouvoir majeur de récidive et d’extension. Seuls les vaccins conjugués agissent sur le portage pharyngé des méningocoques sachant qu’en période épidémique 25 % des adolescents peuvent en être porteurs. Cette situation impose désormais de vacciner avec un vaccin quadrivalent conjugué ACYW en Afrique subsaharienne. Deux sont disponibles, un vaccin de type MenAfriVac quadrivalent est en cours d’étude et un pentavalent incluant la valence X est très attendu.

Le vaccin conjugué ACYW (anatoxine tétanique - Nimenrix©) est indiqué dès l’âge de 6 semaines en particulier en cas d’asplénie anatomique ou fonctionnelle, avec 2 doses espacées de 8 semaines, un rappel à un an puis tous les 5 ans dans cette situation. Le second vaccin conjugué (protéine CRM 197 - Menvéo©) n’est pour l’instant pas autorisé avant l’âge de 2 ans.
Le méningocoque B donne lieu à des infections sporadiques ou endémiques, il prédomine en particulier dans l’hémisphère nord. Il représentait 42,1 % des 534 cas sérotypés en France en 2017, avec par ailleurs une montée incroyable des sérotypes Y et W, le sérotype C n’a pas disparu surtout en dessous de l’âge 1 an. Il n’y a aucune donnée épidémiologique sur le méningocoque B en Afrique.
Il existe un vaccin protéique (Bexsero©) avec un schéma possible à 2 doses suivi d’un rappel à partir de l’âge de 3 mois. Après l’âge de 2 ans, la nécessité d’un rappel n’est pas établie, la durée des anticorps est en cours d’évaluation, de même qu’une éventuelle efficacité sur le portage. Ce vaccin reste très coûteux. Il est recommandé d’entourer la vaccination de prises de paracétamol.

Un obstacle majeur aux vaccins cités est leur coût en dehors de campagnes de vaccination locales et parfois leur pénurie. Le risque entre drépanocytose et infections à méningocoque est toujours cité du fait de l’asplénie fonctionnelle précoce et de la nature du germe encapsulé mais il n’y a aucune étude, aucune donnée épidémiologique sur ce terrain.

Les autres vaccins

Le vaccin contre la typhoïde est recommandé par nos collègues africains, mais malheureusement, l'étude Cochrane de 2018 [6] conclut qu'il n'y a pas d' essais contrôlés randomisés sur l'efficacité et la sécurité de ce vaccin chez les personnes atteintes .

Le vaccin contre l’hépatite B est particulièrement indiqué chez les patients drépanocytaires en tant que population à risque du fait des transfusions.

Le vaccin antigrippal annuel peut être recommandé selon les préconisations de chaque pays.

L’immunisation contre la fièvre jaune est indiquée y compris chez les patients sous hydroxycarbamide.

Les travaux spécifiques portant sur l’immunogénicité des vaccins chez les enfants drépanocytaires sont assez rares. Diverses anomalies de répartition des phénotypes lymphocytaires circulants et de leurs activités pourraient avoir une répercussion sur la réponse vaccinale. Ainsi, chez l’enfant drépanocytaire, dans une étude brésilienne, l’immunité (persistance des anticorps) après un vaccin conjugué anti-méningococcique C disparaît rapidement, surtout si l’enfant a été vacciné avant l’âge de 2 ans, d’où la nécessité de rappels [7] D’autres études sont nécessaires pour comprendre l’immunogénicité des vaccins chez ces enfants.

Prophylaxie anti-infectieuse

Infections à pneumocoque

Compte tenu des preuves existantes dans la littérature, une antibioprophylaxie antipneumococcique par pénicilline V orale est recommandée chaque fois qu'elle est possible chez l’enfant atteint de drépanocytose SS :

  • à partir de l’âge de 2 mois jusqu’à l’âge d’au moins 5 ans ;
  • à la posologie de 100 000 UI/kg/jour jusqu’à 10 kg puis 50 000 UI/kg/jour de 10 à 40 kg ;
  • en 2 prises.
    Sans dépasser 1M x 2

L’extencilline n’a pas vu son efficacité démontrée dans cette indication.

Cette recommandation est également applicable chez l’enfant atteint de drépanocytose SC et Sβ+ thalassémique, malgré l’absence de preuve dans la littérature.
La méta-analyse déjà citée, réalisée par la Cochrane Collaboration [2], a confirmé l’efficacité de l’antibioprophylaxie .
Les études ont toutes montré une diminution de l’incidence des infections chez les enfants drépanocytaires SS ou Sβ0 thalassémique recevant une antibioprophylaxie par de la pénicilline.

Les effets secondaires étaient rares et mineurs : seuls quelques cas de nausées et vomissements ont été rapportés.
L’émergence de pneumocoques résistants n’a fait l’objet d’aucune analyse dans les essais.
Les pneumocoques de sérotype non inclus dans PCV 13 restent beaucoup plus fréquents chez l'enfant drépanocytaire .

L’âge d’arrêt définitif n’est pas à ce jour défini. La majorité des équipes recommandent de poursuivre l’antibiothérapie au-delà de 5 ans. En effet, le risque d’infections pneumococciques diminue au fur et à mesure de la rencontre avec les souches pneumococciques et la fabrication d’anticorps par le patient mais ne disparaît jamais complètement et les patients doivent rester parfaitement conscients de ce risque .
L’arrêt de l’antibioprophylaxie peut être relayée par un antibiotique bactéricide sur le pneumocoque en cas de fièvre supérieure à 38,5 °C en attendant la consultation médicale urgente.
La régularité de la prise du traitement doit être évaluée lors des consultations, une faible compliance de la prophylaxie conduisant à des échecs.

Prophylaxie antipaludéenne

En dehors des mesures barrières, un traitement prophylactique peut être indiqué selon les choix des institutions de chaque pays.

Autre antibioprophylaxie

En France, une antibioprophylaxie identique à celle utilisée en prévention de l’endocardite infectieuse est recommandée chez l’adulte drépanocytaire en cas de soins dentaires particuliers comme l’extraction dentaire et les soins canalaires.
Ces recommandations peuvent s’appliquer à l’enfant porteur d’un syndrome drépanocytaire majeur.

La prise en charge en cas de fièvre

Elle devra évaluer la tolérance en appréciant systématiquement les troubles de conscience, les anomalies hémodynamiques, l'état respiratoire, en particulier la SaO2, et les signes d'anémie et de déshydratation.
L'examen clinique recherche un foyer infectieux ORL, pulmonaire, urinaire ou ostéoarticulaire.
Un accès palustre doit être systématiquement évoqué et traité même en présence d'un autre foyer.
La prise en charge tient compte de l'âge du patient, de ses antécédents personnels, de son état vaccinal et des conditions socio économiques, en particulier de la qualité de la surveillance par l'entourage et de l'accès aux soins et aux médicaments.
Un traitement symptomatique de la fièvre par du paracétamol est administré ainsi qu'une hydratation préventive.

Doivent être discutés au cas par cas :

  • La réalisation d'examens complémentaires , Numération Formule Sanguine ( NFS ), hémocultures, recherche de paludisme, examen cytobactériologique urinaire ( ECBU), radio pulmonaire , ponction lombaire.
  • L''indication d'une hospitalisation.
  • Une antibiothérapie

La décision d'une antibiothérapie

Les recommandations qui suivent sont celles du PNDS 2010 [7] (en cours d'actualisation).
Devant une suspicion d’infection, il est recommandé de débuter un traitement antibiotique de manière empirique sans attendre les résultats des cultures bactériologiques.

L’antibiothérapie probabiliste doit être :

  • bactéricide et adaptée au site infectieux suspecté ou identifié (choisir un antibiotique avec un passage méningé efficace à la moindre suspicion de méningite ou en l’absence de site infectieux identifié) ;
  • active sur les pneumocoques de sensibilité diminuée compte tenu du risque élevé d’infection fulminante à pneumocoque chez l’enfant drépanocytaire ;
  • large pour être également efficace sur Haemophilus influenzae de type B et les salmonelles.

Une hospitalisation s’impose pour un traitement par voie parentérale en urgence par céfotaxime ou ceftriaxone

  • pour tout enfant de moins de 3 ans, avec une fièvre supérieure à 38,5 °C ;
  • pour tout enfant, quel que soit son âge, se présentant avec une altération de l’état général et/ou de la conscience et/ou une fièvre supérieure à 39,5 °C : dans ce cas l’administration de céfotaxime ou de ceftriaxone est recommandée avant la réalisation des examens complémentaires, s’ils risquent de retarder le traitement ;
  • pour tout enfant, quel que soit son âge, ayant une température inférieure à 39,5 °C sans altération de l’état général mais avec un antécédent de septicémie et/ou présentant l’une des anomalies suivantes :
    – radiographie de thorax ou saturation artérielle en oxygène anormale,
    – hyperleucocytose > 30 000/μl ou leucopénie < 5 000/μl,
    – thrombopénie < 150 000/μl,
    – anémie avec un taux plasmatique d’hémoglobine < 6 g/dl,
    – altération de l’état de conscience.

Une antibiothérapie ambulatoire est possible

  • pour les patients de plus de 3 ans avec fièvre inférieure à 39,5 °C, sans altération de l’état général et sans intolérance digestive ;
  • sans antécédent de septicémie, sans anomalie à la radiographie de thorax ou à la mesure de la saturation artérielle en oxygène ;
  • avec des taux de polynucléaires, d’hémoglobine et de plaquettes proches des taux habituels.

Ils pourront être traités et surveillés en ambulatoire à condition :

  • qu’un site infectieux ait été identifié ;
  • que les parents soient éduqués et fiables, fassent preuve d’une bonne compliance vis-à-vis de l’antibioprophylaxie par la pénicilline V, puissent avoir un accès facile aux urgences ;
  • qu’une réévaluation de l’état de l’enfant puisse être faite au cours des 24 heures suivantes ;
  • que l’antibiotique prescrit :
  • soit bactéricide et actif sur les pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline et soit bien absorbé par voie orale (l’amoxicilline ou l’association amoxicilline-acide clavulanique peuvent donc être recommandées),
  • soit adapté au site infectieux identifié et à l’âge de l’enfant,
  • ait été bien supporté lors d’une première prise à l’hôpital.

Des travaux plus récents en Europe et en Amérique du Nord ont mis en évidence

  • La baisse importante du taux de bactériémies chez les enfants drépanocytaires fébriles évalués aux urgences et la diminution de la part des pneumocoques lors des bactériémies authentifiées.
  • Une proportion plus importante d'infections virales prouvées ou supposées.
  • Un faible taux de cohérence des prises en charge avec les recommandations en cours dans le pays.

Ceci a amené différentes équipes à questionner :

  • L'indication systématique d'une hospitalisation en dessous de 3 ans.
  • En proposant une observation de quelques heures et un suivi ambulatoire rapproché .
  • La possibilité d'une antibiothérapie orale .
  • En maintenant l'indication de réaliser les examens complémentaires préconisés.

Le risque persistant d'infection à pneumocoque, en particulier au décours des viroses ORL et respiratoire,s est rappelé et si le taux de bactériémie est dorénavant faible, il existe de nouveaux enjeux que sont l’émergence de souches résistantes à la pénicilline et l’augmentation de la prévalence des sérotypes de S. pneumoniae non vaccinaux [8].

Que disent les travaux les plus récents de collègues africains ?
Une série camerounaise de 2017 étudiant les états fébriles observés pendant 3 ans chez des enfants porteurs d'un syndrome drépanocytaire majeur, retrouve seulement 2 cas d'infections à pneumocoques sur 96 épisodes ; les auteurs l'expliquent par la vaccination et l'antibioprophylaxie [9]. L'épidémiologie observée (salmonelles et autres bacilles gram négatif) conduit à proposer une antibiothérapie présomptive associant une céphalosporine de 3ème génération à un aminoside.
Le guide de prise en charge de la drépanocytose en Afrique vient de paraître, production d'un réseau regroupant 6 pays de l'Afrique de l'Ouest et Madagascar, et coordonné par le Professeur Diagne. Il établit une graduation des soins en fonction de la gravité clinique incluant une antibiothérapie orale depremière intention.

Bibliographie
1- Oligbu G, and all .Risk of Invasive Pneumococcal Disease in Children with Sickle Cell Disease in England: A National Observational Cohort Study, 2010–2015. Arch Dis Child 2018;103:643–647.
2- Rankine-Mullings AE, Owusu-Ofori S. Prophylactic antibiotics for preventing pneumococcal infection in children with sickle cell disease : Cochrane Database Syst Rev . 10 octobre 2017: CD003427. doi: 10.1002 / 14651858.CD003427.pub4. La revue.
3- Diagne I 1 , Soares GM , Gueye A , Diagne Gueye-NR , Fall L , N'Diaye O , Camara B , Diouf S , Automne M. Infections chez les enfants et les adolescents sénégalais souffranrt d'anémie falciforme: aspects épidémiologiques. Dakar Med. 2000; 45 (1): 55-8.
4- Zarkowsky HS , Gallagher D , Gill FM , Wang WC , Falletta JM , WM Lande , Levy PS , Verter JI , Wethers D. Bactériémia in sickle cell hemoglobinopathies: J Pediatr. 1986 oct. 109 (4): 579-85.
5- Quinet B. Actualités vaccinales chez l’enfant porteur d’une drépanocytose. MT pédiatrie 2017 ; 20(4) : 269-75
6- Milligan R 1 , Paul M , Richardson M , Neuberger A . vaccine for preventing typhoide fever 2018 :The Cochrane Database of Systematic Review 2018;31 mai; 5.
7- PNDS Syndromes drépanocytaires majeurs de l'enfant et l'adolescent https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_938888/fr/ald-n-10-pnds-sur-syndromes-drepanocytaires-majeurs-de-l-enfant-et-de-l-adolescent.
8- Risque bactériémique et prise en charge des drépanocytaires fébriles de moins de trois ans . Marie Saunier-Pernaudet : thèse pour le doctorat en médecine Paris Descartes 2015:https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01252840/document.
9- Alima Yanda et al. Burden and spectrum of bacterial infections among sickle cell disease children living in Cameroon: BMC Infectious Diseases (2017) 17:211.
10- Guide de prise en charge La drépanocytose en Afrique parrainé par le Gouvernement Princier de Monaco.
annexe 1.

Annexe 1 : Calendrier vaccinal français