La rage est une maladie

La rage est une maladie transmise accidentellement à l'homme à la suite d'une morsure par un animal enragé, plus rarement par griffure, léchage d'une muqueuse ou d'une plaie.

La maladie fut connue dès la plus haute antiquité, tant en Afrique qu'en Asie et en Europe, mais il a fallu attendre la fin du XIXè siècle (1878-1885) pour que les découvertes se succèdent à un rythme accéléré, grâce aux travaux de Victor Galtier et Louis Pasteur qui ont abouti à la mise au point d'un vaccin, appliqué d'abord sur le chien, puis pour la première fois en traitement post-exposition par Pasteur.

Pendant plus de 80 ans, tous les vaccins rabiques utilisés aussi bien chez l'animal que chez l'homme étaient généralement préparés à partir de substances nerveuses de divers animaux, pour une activité immunogène variable avec des incidents post-vaccinaux graves qui les faisaient réserver aux seuls cas qui avaient eu un contact quasi certains avec un animal atteint de rage.

Afin d'éliminer le risque encéphalomyélitique, on a cherché à produire des vaccins rabiques dépourvus de facteur de sensibilisation. Les incidents post-vaccinaux ont été réduits par l'utilisation de vaccins préparés à partir de substances nerveuses d'animaux nouveau-nés, ou d'embryons aviaires.

Le développement du vaccin rabique moderne dès 1967, d'abord produit sur cellules dipldides humaines puis Véro, a permis pour la première fois une vaccination préventive sans risque et un traitement après contamination dans des conditions d'efficacité, d'innocuité et d'atoxicité totales.

I. Virus rabique

Le virus rabique appartient au groupe des rhabdovirus, genre lyssavirus. Vu au microscope électronique, il ressemble à une "balle de fusil"; c'est un bâtonnet cylindrique avec une extrémité en ogive de 70 à 80 nm de diamètre et 180 nm de long ; l'autre extrémité est plate ou légèrement concave. Il comporte une nucléocapside, constituée par un acide ribonuclëique ARN négatif monobrin non infectant, support de l'information génétique et d'unités protéiques de structure. La nucléocapside est formée d'un filament enroulé en spirale et d'une enveloppe à double paroi de nature glucido-lipido-protéïque. Sa face externe présente une structure en nid d'abeilles, comportant aussi des spicules donnant à la surface de la particule un aspect régulièrement strié. Il a été démontré que les glyco-protéïnes des spicules sont responsables du pouvoir immunisant du virus.

Le virus rabique est d'une grande fragilité. Il est inactivé par la chaleur, les rayons ultraviolets, la dessication et les solvants des lipides. Il est également inactivé par les PH inférieurs à 3 ou supérieurs à 11, par l'alcool et les amoniums quaternaires.

Le virus rabique atteint essentiellement les centres nerveux des animaux infectés chez lesquels il provoque des troubles du comportement et des paralysies. Par l'intermédiaire des nerfs, il gagne les glandes salivaires et passe dans la salive.

Le mouvement du virus le long de l'axone est passif et s'effectue à une très grande vitesse, atteignant rapidement le cerveau où il se multiplie, puis les troncs nerveux ainsi que toutes les parties du corps, y compris les glandes salivaires où le virus continue à se multiplier, et par lesquelles il est transmis à d'autres animaux.

Le cycle peut durer plusieurs semaines ou mois et l'on ignore où séjourne le virus à l'état latent au cours de la longue période d'incubation.

II. Épidémiologie

La rage est avant tout une zoonose des mammifères, transmise accidentellement à l'homme.

La situation épidémiologique dans le monde reste préoccupante. La rage est répandue dans le monde entier à l'exception de quelques territoires isolés, en général des îles : l'Australie, la Nouvelle-Zélande, le Japon, l'Angleterre, l'Irlande et quelques autres pays continentaux : Norvège, Suède.

La rage canine reste encore très répandue en Afrique, en Asie et dans certaines régions d'Amérique latine. La vaccination des animaux sauvages constitue une stratégie effective pour la protection des hommes. Les renards constituent les principaux réservoirs et vecteurs en Europe, au Canada et en ex URSS. En Amérique latine, les chauves-souris (vampires) sont infectées, mais contaminent rarement l'homme. D'autres rongeurs sont aussi incriminés dans la transmission de la maladie.

On distingue

· La rage canine enzootique, la rage des rues, qui touche les chiens domestiques ou sauvages en ville ou à la campagne. Elle sévit surtout dans les pays en voie de développement (en Afrique, en Asie et dans certaines régions d'Amérique du Sud). Elle est à l'origine de plus de 90 % des cas de rage humaine dans le monde. En Amérique du Nord, le réservoir du virus de la rage est constitué par les coyotes, les chauves-souris (vampires) et de nombreuses espèces insectivores qui sont responsables de nombreux cas de rage chez les bovins et de contaminations humaines.

· La rage des animaux sauvages ou rage selvatique dont le réservoir est constitué par les renards. Elle sévit en Europe, au Canada, aux Etats-Unis, en ex-URSS et dans le nord-est de la France.

Sur le plan épidémiologique, quatre notions sont importantes :

· La rage humaine ne se contracte que là où y a des cas de rage animale. La vaccination des animaux sauvages constitue une stratégie effective pour la protection des hommes.

· La contamination inter-humaine est exceptionnelle, quoique signalée, à l'occasion de greffe de cornée chez l'adulte. Toutefois, la transmission à partir d'un malade atteint de rage clinique, au personnel soignant dans les unités de soins intensifs est possible et impose la vaccination.

· La contamination aérienne n'a été décrite que chez des personnes qui s'étaient introduites au Texas dans des grottes, avec une pollution virale aérienne très importante, occasionnée par les colonies de chauves-souris infectées.

· Bien que toutes les classes d'âge puissent être touchées, la rage frappe surtout les enfants, 35 % des sujets traités dans les centres antirabiques en 1995 en France sont âgés de moins de 20 ans.

Le mode habituel de transmission de la rage est la morsure faite par un animal enragé qui élimine du virus dans sa salive et l'inocule dans les tissus au moment de la morsure. La contamination de l'homme peut aussi se réaliser par griffure qui reste la plus dangereuse et le mode de contamination le plus fréquent, par léchage d'une muqueuse ou d'une plaie par un animal contaminé (chien, chat, bovins).

L'excrétion du virus dans la salive d'un animal commence plusieurs jours avant l'apparition des premiers signes de rage et se poursuit pendant la maladie. Dans 80 % des cas, elle débute de quelques heures à trois jours environ avant les premiers signes de rage ; dans 15 % des cas, jusqu'à quatre ou cinq jours et dans 5 % des cas jusqu'à 8 jours.

Ainsi, un animal qui mord une personne, mais ne présente à ce moment-là aucun signe de rage peut très bien éliminer déjà du virus rabique. Pour cette raison, la législation française prévoit la mise en observation des animaux mordeurs, pendant 14-15 jours avec contrôle vétérinaire, alors que l'OMS ne recommande qu'un délai de 10 jours.

Le nombre de cas de rage humaine déclarés en 1994 à l'OMS était de :

• 141 en Afrique ;

• 150 en Amérique;

• 33 800 en Asie sans la Chine et le Pakistan, 18 en Europe dont 17 en Europe de l'Est. Sauf pour l'Europe et les États-Unis, le nombre de cas déclarés est très sous-estimé. L'OMS estime qu'en Inde, au moins 30 000 décès sont dus chaque année à la rage humaine.

En 1995, ont été réalisées en France 11 464 consultations antirabiques, dont 6 243 traitements (53 %). 91 % d'entre elles ont pour origine un animal domestique, et dans 9 % des cas un animal sauvage.

III. Vaccins rabiques

La fabrication des vaccins antirabiques a beaucoup évolué depuis la mise au point du 1er vaccin par Pasteur. Actuellement, seuls sont admis des vaccins à virus inactivés.

- Vaccins de première génération

Ils sont préparés sur tissus nerveux d'animaux adultes, moutons ou chèvres, inactivés par la chaleur et ou le phénol. Ils ne sont utilisés que dans de très rares pays nécessitant 14 à 21 injections.

Ils ont été remplacés par des vaccins préparés sur cerveau d'animaux nouveau-nés, le plus souvent des souriceaux nouveau-nés d'un jour. Ces vaccins contiennent moins de substances encéphalitogènes, mais ils déterminent des accidents neurologiques post-vaccinaux graves liés essentiellement à la présence en proportion variable de protéines hétérologues. L'existence de ces complications a justifié la mise au point de vaccins préparés sur tissu embryonnaire de canard ou de poulet, mieux tolérés, mais l'immunogénicité et l'efficacité de ces vaccins sont peu satisfaisantes.

Parmi les vaccins de première génération, seul le vaccin purifié produit sur embryon de canard est actuellement recommandé par le comité d'expert de l'OMS.

- Vaccins de deuxième génération

La présence d'éléments d'origine nerveuse provenant de broyats de cerveau ou d'embryons et occasionnant des complications graves et souvent mortelles, a interdit l'emploi préventif de ces vaccins sur des personnes qui n'ont pas été exposées à l'infection rabique.

L'adaptation du virus rabique sur cultures cellulaires et la mise au point de technologies nouvelles ont permis la production de vaccins de deuxième génération, d'abord sur cellules primaires de rein de hamster, de chien ou sur fibroblastes d'embryon de poulet, puis sur culture de cellules diploïdes humaines et plus récemment sur lignée cellulaire continue hétéroploïdes Véro à l'échelle industrielle, qui est actuellement le seul vaccin commercialisé en France.

Ces vaccins sont hautement purifiés, inactivés, concentrés, bien tolérés, n'entraînant que des réactions locales mineures et générales extrêmement rares. Leur pouvoir antigénique élevé a permis une diminution du nombre d'injections nécessaires et leur bonne tolérance, une vaccination avant exposition.

Les vaccins rabiques préparés sur culture cellulaire doivent titrer au moins 2,5 Ul/dose déterminé par le test NIH.

Le vaccin rabique cultivé sur cellules Véro préparé par Pasteur-Mérieux (VERORAB) se présente sous la forme lyophilisée à dissoudre au moment de l'emploi. Le vaccin doit être injecté aussitôt après reconstitution et la seringue doit être détruite après usage.

1. Vaccination préventive

La vaccination préventive est indiquée en zone d'enzootie rabique ou le risque de contamination est en fonction des chances de rencontre avec les animaux atteints de rage.

Elle est actuellement recommandée au personnel des laboratoires travaillant sur le virus rabique aux membres des professions en contact avec les animaux, aux voyageurs et aux résidents en zone d'enzootie de la rage canine.

Le protocole de vaccination avant exposition, recommandé par l'OMS et le CDC comporte trois injections aux jours 0-7-28 effectuées par voie intramusculaire dans le deltoïde avec un rappel un à deux ans plus tard. Le protocole en trois injections est largement utilisé en Allemagne et aux États-Unis. En France et en Grande-Bretagne, c'est le protocole à deux injections : J0, J28 qui est utilisé, les injections de rappel sont réalisées à un an, puis tous les 3 ans.

L'étude comparative de l'immunogénicité du vaccin Véro à celle du vaccin diploïde selon les protocoles à 2 et 3 injections complétées d'un rappel à un an, que nous avons menée chez 312 personnes volontaires, professionnellement exposées, a montré que le protocole en trois injections, donne des taux d'anticorps neutralisants plus élevés.

Tableau n°1. Récapitulatif des vaccinations

2.Vaccination antirabique en post-exposition

La mise en route de la prophylaxie antirabique repose sur l'appréciation du risque de contamination. Selon l'OMS, avant d'entreprendre un traitement après exposition, il faut tenir compte des facteurs suivants :

• les circonstances et la nature de l'exposition ;

• la présence de la rage dans la région d'où provenait l'animal en cause

• l'espèce de cet animal ;

• l'état clinique de cet animal

• la possibilité de soumettre l'animal à une surveillance vétérinaire ou à des épreuves de laboratoire.

Dans tous les cas, il ne faut jamais attendre le diagnostic pour commencer le traitement ; la première dose doit être administrée le plus tôt possible après exposition au risque rabique.

Le traitement vaccinai peut être fait selon deux protocoles :

• cinq injections par voie intramusculaire dans le deltoïde ou dans la partie antéro-latérale de la cuisse pour les petits enfants, aux jours 0, 3, 7, 14 et 30, pour le schéma classique. Le vaccin ne doit jamais être injecté dans la fesse ;

• et plus récemment, deux injections à J0 (une dose dans chaque deltoïde), une injection à J7 et une injection à J21, pour le schéma simplifié.

Ce protocole 2 - 1 - 1 est recommandé par le comité d'experts de l'OMS depuis 1988 et est largement pratiqué en France.

En cas de nécessité d'administrer des immunoglobulines en association au traitement vaccinal, seul le protocole vaccinai en cinq injections peut être appliqué.

La vaccination est bien tolérée. Des réactions allergiques bénignes à type d'urticaires sont signalées chez environ 1 % des personnes traitées. Les réactions ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement, mais justifient la prescription simultanée d'un antihistaminique.

Le même protocole de vaccination, et aux mêmes doses que chez l'adulte, doit être appliqué chez l'enfant aussi bien en vaccination préventive qu'en traitement post-exposition.

IV. Immunoglobulines antirabiques

Les immunoglobulines rabiques humaines doivent être administrées en une seule dose à la posologie de 20 Ul par kg de poids corporel et 40 Ul par kg de poids pour le sérum antirabique d'origine équine après épreuve de tolérance par la technique de BEDRESKA. Cette dose ne doit être en aucun cas dépassée car elle peut neutraliser l'effet du vaccin.

La moitié de la quantité calculée doit être injectée autour et dans la profondeur de la plaie ; la quantité restante est administrée en intramusculaire dans les muscles fessiers. Des concentrations circularités mesurables d'anticorps sont obtenues environ vingt minutes après l'injection d'immunoglobulines. Elles atteignent un taux maximum deux à trois jours plus tard.

La demie-vie des immunoglobulines est de 3 à 4 semaines.

Les immunoglobulines rabiques d'origine humaine sont bien tolérées. Des effets secondaires mineurs peuvent être observés. Des réactions anaphylactiques 0,1 % et maladie sérique 1% peuvent être notées après injection d'immunoglobulines sériques d'origine équine.

Contre-indications

En principe, il n'y a pas de contre-indication au traitement rabique. Le risque de rage prime sur toute autre considération.

Les corticoïdes ainsi qu'un traitement immunodépresseur pourraient déterminer un échec de la vaccination, d'où l'intérêt, dans de telles circonstances, de réaliser le titrage des anticorps neutralisants afin de s'assurer d'une réponse post-vaccinale correcte.

En raison de la gravité de la rage, la vaccination de la femme enceinte doit être impérativement effectuée en cas de contamination. Les études publiées aussi bien en France qu'à l'étranger (Thaïlande) de traitement antirabique après exposition avec le vaccin cultivé sur cellules diploïdes ou Véro, ont montré la parfaite tolérance et efficacité de ces deux vaccins pendant la grossesse.

V. Conduite à tenir en cas de morsure

Il faut tout d'abord s'assurer si l'animal est sain ou excréteur de virus rabique. L'excrétion du virus dans la salive de l'animal commence quelques jours avant l'apparition des premiers signes de rage et se poursuit pendant toute la maladie.

L'animal est d'office considéré comme enragé s'il est mort.

Si l'animal est vivant, on le met en observation vétérinaire pendant 10 jours dans la plupart des pays, selon les recommandations de l'OMS (15 jours en France). Les risques de contamination sont très faibles si l'animal ne présente pas de signe de rage au cinquième jour et nuls s'il vit au quinzième jour. Il faut par ailleurs s'assurer qu'il est convenablement vacciné.

Si l'animal meurt pendant la durée de l'observation ou a dû être abattu, il faut manipuler le cadavre avec précaution et expédier l'animal entier ou la tête et le cou, dans les meilleurs délais, au centre de diagnostic de la rage le plus proche. Le diagnostic est réalisé grâce à trois examens : immunofluorescence (24-48 heures), recherche des corps de Negri par des techniques histologiques (quelques jours) et isolement du virus par inoculation de broyat de cerveau de l'animal enragé aux souriceaux ou sur culture cellulaire.

1. Soins immédiats

Vis-à-vis du sujet exposé devant toute morsure ou griffure par un animal suspecté de rage, soins immédiats dans les plus brefs délais : lavage soigneux et prolongé des plaies avec de l'eau savonneuse, puis application d'ammonium quaternaire, d'éther ou d'alcool. Ce traitement a une efficacité maximale quand il est pratiqué immédiatement après l'exposition. Il ne faut pas suturer d'emblée la plaie, mais attendre jusqu'à l'exclusion du diagnostic ou jusqu'à l'institution d'un traitement antirabique, pour éviter la diffusion du virus rabique vers les filets nerveux. Si la suture est nécessaire, appliquer par instillation minutieuse au fond de la blessure et par infiltration autour de la plaie, du sérum ou des immunoglobulines spécifiques antirabiques.

Il faut assurer une protection antitétanique et anti-infectieuse par antibiotiques en cas de morsures graves.

La décision d'un traitement post-exposition nécessite la synthèse de plusieurs éléments et repose sur le risque de contamination antirabique sur l'état de l'animal mordeur, de son origine géographique ; sur le caractère des blessures du sujet mordu dont on évalue leur gravité en fonction de leur siège et de leur profondeur. Le risque de contamination est d'autant plus grand que les lésions sont plus profondes et multiples, sans interposition de vêtements qui retient la salive infectante.

Une vaccination rabique préventive n'élimine pas la nécessité de mettre en route un traitement post-exposition en cas de contamination, mais réduit seulement le schéma de vaccination post-exposition de six à deux ou trois injections sans immunisation passive.

2. Vaccination des animaux

La vaccination rabique des chiens est obligatoire dans 59 % (11/19) des pays d'Afrique, 40 % (6/15) des pays d'Amérique, 64 % (14/22) des pays d'Asie 69 % (18/26) des pays d'Europe, 50 % (4/8) en Océanie.

Différents types de vaccins sont actuellement utilisés pour la vaccination des chiens, le plus récent est le vaccin à virus inactivés produits sur cellules de lignée continue lyophilisée ou liquide et adjuvé, efficace pendant trois ans.

En Europe, la vaccination de la faune sauvage a débuté dès 1978 en Suisse, visant le renard roux. Elle s'est étendue à plusieurs pays européens et en France en 1986. Les vaccins utilisés sont enrobés dans des appâts contenant soit un recombinant du virus de la vaccine modifié et portant un gène codant pour la glycoprotéine G du virus rabique, soit une souche rabique atténuée. Les appâts sont dispersés dans la nature par avion ou hélicoptère. L'ingestion d'un ou plusieurs de ces appâts sont suffisants pour immuniser l'espèce cible.

La vaccination orale de la faune sauvage a entraîné une diminution spectaculaire de la rage dans les pays où elle a été appliquée. En France, le nombre de cas de rage animale est passé de 1985 cas en 1992 à 40 cas en 1995.

Tableau n° 2. Récapitulatif

VI. Vaccins du futur

Des recherches sont en cours actuellement pour la production de vaccin par génie génétique qui présente l'avantage d'être extrêmement pur. La plupart d'entre eux sont encore au stade de l'expérimentation animale ou d'études préliminaires chez l'homme.

• Des vaccins peptidiques, idiotypiques, à sous-unités préparés à partir de la glycoprotéine G sont actuellement à l'étude.

• Des vaccins recombinés utilisant comme vecteurs d'expression les baculovirus, les adénovirus, le BCG sont à l'étude aussi bien pour la vaccination humaine que pour la vaccination des animaux.

Un vaccin recombiné produit à partir du virus variole du canari, le Canary Pox codant pour la glycoprotéine rabique est en cours d'essai clinique chez des volontaires humains. Les résultats préliminaires ont montré la bonne tolérance de ce vaccin avec antigénicité plus faible par rapport au groupe témoin ayant reçu le vaccin sur cellules diploïdes humaines ou Véro.

Conclusion

La rage est la cause encore de nos jours de 35 000 à 50 000 morts humains chaque année dans le monde.

Le risque humain de rage existe partout où la ra e animale est installée à l'état endémique et le nombre de cas humains est directement lié à l'importance des foyers animaux.

La prophylaxie de la rage animale est fondamentale pour limiter l'enzootie et le risque humain de contamination.

Le développement récent de vaccins rabiques produits à partir de cultures cellulaires, a complètement bouleversé la prophylaxie rabique. D'après les travaux mondiaux, ces vaccins se sont révélés peu réactogènes, à antigénicité élevée, avec absence de neurotoxicité et acquisition rapide des anticorps, aussi bien en prévention qu'en traitement post-exposition.

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